NSAID

NSAID

Non-selective NSAID

• ผลข้างเคียงที่สำคัญ ได้แก่ GI (dyspepsia, PU, GIB), renal (ARF), cardiovascular (MI, stroke, HF)
• Elevated liver enzyme พบน้อย มักเกิดจาก sulindac, diclofenac, aspirin
• Pulmonary ได้แก่ bronchospasm (aspirin-exacerbated respiratory disease), pulmonary infiltration with eosinophilia
• Hematologic ใน nsNSAIDs พบ antiplatelet effect ซึ่งควรหยุดก่อนผ่าตัด 4-5 half-life ในรายที่ใช้ยาเรื้อรังจะเพิ่มความเสี่ยง hemorrhagic stroke เล็กน้อย; aplastic anemia พบได้ในระยะแรกที่ใช้ NSAID (เช่น phenylbutazone, indomethacin); neutropenia พบได้ < 1 %
• CNS ได้แก่ aseptic meningitis, psychosis, cognitive dysfunction; ในรายที่ระดับยาในเลือดสูงจะพบ tinnitus และ hearing loss ได้ โดยเฉพาะ salicylate
• Skin reaction ที่รุนแรง คือ TEN, SJS; อาจพบ morbilliform rash, urticaria

 

COX-2 selective NSAIDs

• NSAID เลือกที่จะยับยั้ง COX-2 (anti-inflammatory effect) แต่ไม่ยับยั้ง COX-1 (gastric cytoprotection, vascular homeostasis, platelet aggregation, kidney function) แต่ถ้าให้ยาในขนาดสูงจะทำให้ความจำเพาะต่อ COX-2 ลดลง
• COX-2 เทียบกับ nsNSAIDs พบว่ามีประสิทธิภาพในการแก้ปวด ลดการอักเสบ หรือ ลดไข้ โดยทั่วไปเท่าเทียมกัน
• การเลือก COX-2 เพื่อลดความเสี่ยงต่อ gastroduodenal toxicity, ลดการกระตุ้น aspirin-exacerbated respiratory disease, และลดการยับยั้ง platelet function
• ผลข้างเคียงที่พบ (เช่นเดียวกับ nsNSAIDs) ได้แก่ cardiovascular events (death, MI, HF, stroke), renal compromise (AKI โดยเฉพาะในคนที่มีความเสี่ยง ได้แก่ CKD, volume depletion (volume loss, HF, nephrotic syndrome, cirrhosis), severe hypercalcemia, on diuretic/ACEI/ARB, CNIs), abnormal electrolytes/acid-base, acute interstitial nephritis
• มีงานวิจัยพบว่า celecoxib มีการเกิด renal events น้อยกว่า ibuprofen 40% และน้อยกว่า naproxen (ไม่ statistical significant)

 

การเลือก NSAID

• ถ้าไม่มี CVD ให้ NSAID ระยะสั้น < 1 เดือนหรือไม่ได้ใช้ต่อเนื่อง จะใช้ NSAID ตัวใดก็ได้ พิจารณา naproxen หรือ ibuprofen เนื่องจากราคาถูกกว่า
• ถ้าไม่มี CVD แต่มี GI risk factor (อายุ > 60 ปี, GIB, ใช้ antiplatelet) แนะนำ celecoxib หรือ etoricoxib หรือ nsNSAID + PPI/misoprostol ยกเว้นไม่ควรใช้เลยถ้ามี active PU
• ถ้ามี CVD แนะนำให้ใช้ยาแก้ปวดชนิดอื่น แต่ถ้าตัดสินใจจะใช้และไม่ได้เพิ่งมี CVD event แนะนำ celecoxib dose < 200 mg/d หรือ naproxen < 500 mg BID
• หลีกเลี่ยง NSAID ในรายที่มี renal risk (intrinsic renal disease, HF, cirrhosis, on diuretic/ACEI), CKD stage 4-5 (GFR < 30), chronic liver disease, cirrhosis
• Aspirin-exacerbated respiratory disease หลีกเลี่ยง nsNSAID แต่ใช้ celecoxib ได้
• ในรายที่ใช้ NSAID ร่วมกับ aspirin แนะนำให้ใช้ aspirin 2 ชม.ก่อน NSAID และในรายที่ใช้ระยะยาวควรให้ gastro prophylaxis
• NSAID แต่ละตัวมีประสิทธิภาพใกล้เคียงกัน แต่ละคนอาจตอบสนองกับ NSAID แต่ละชนิดไม่เหมือนกัน ในคนที่ต้องใช้ NSAID ระยะยาวแนะนำให้ตรวจ CBC, BUN, Cr, AST ปีละครั้ง หรือบ่อยกว่านี้ในรายที่มีความเสี่ยง
• NSAID มี drug interaction กับยาหลายชนิด ที่มีความสำคัญ ได้แก่ methotrexate (เพิ่ม drug level), ACEI (เสี่ยง hyperkalemia), antiplatelet (ลดประสิทธิภาพ aspirin; COX-2 เสียความจำเพาะ), glucocorticoid (เสี่ยง PU), anticoagulant (nsNSAID เพิ่ม bleeding risk; celecoxib ใช้ได้ด้วยความระมัดระวัง), SSRI (เพิ่ม GI toxicity), NSAID, acetaminophen > 2 g/d (เพิ่ม GI toxicity)

Gastroduodenal toxicity

• Primary prevention ผลข้างเคียงขึ้นกับหลายปัจจัย ผลข้างเคียงที่รุนแรงมักเกิดช้า (หลายสัปดาห์) ยกเว้นบางตัวอาจเกิดตั้งแต่ 7 วันแรก เช่น indomethacin, ketorolac เพราะฉะนั้นในรายที่มีประวัติ PU และต้องใช้ NSAID ในระยะยาวควรตรวจหาและรักษา H. pylori (แม้ไม่มีประวัติ PU มาก่อน ก็พิจารณาตรวจและรักษา H. pylori) รวมถึงใช้ยาในขนาดและระยะเวลาที่สั้นที่สุด และเลือก COX-2 หรือ nsNSAID + PPI ในรายที่มีความเสี่ยง
• Secondary prevention ถ้าเป็น PU แต่จำเป็นต้องใช้ NSAID แนะนำให้ PPI ร่วมด้วย แนะนำให้ celecoxib + PPI รวมถึงตรวจและรักษา H. pylori แต่ถ้าหยุด NSAID ได้ให้ PPI 4-6 สัปดาห์ (ulcer < 1 cm, esp. DU) หรือ 6-8 สัปดาห์ (ulcer > 1 cm, esp. GU)

Toxicity of treatment in rheumatology

Toxicity of treatment in rheumatology

Cyclophosphamide (CYC) toxicity

เป็น immunosuppressive ที่แรงที่สุดที่มี แต่มี toxicity ที่รุนแรง เพราะฉะนั้นจุดประสงค์ในการใช้เพื่อควบคุมโรคอย่างรวดเร็วและหยุดยาให้เร็วที่สุด (toxicity ขึ้นกับ cumulative dose)

• Hematologic: cytopenia เริ่มจาก granulocyte, lymphocyte แล้วตามด้วย platelet และ Hct ในรายที่ได้ IV pulse CYC จะมี leukopenic nadirs ของ lymphocyte ประมาณ 7 วันและ granulocyte ประมาณ 14 วัน
• Infection: ในรายที่ ANC < 1500 โดยเฉพาะได้ high dose glucocorticoid ร่วมด้วย จะเสี่ยงต่อ infection ส่วนใหญ่เป็น bacteria รองมา คือ opportunistic infection และ HZV (ส่วนใหญ่เป็นหลังหยุด CYC เกิดจาก immune reconstitution syndrome)
• Gonadal toxicity: infertility, premature menopause, azoospermia
• Teratogenicity: CYC embryopathy ถ้าได้รับ CYC ใน first trimester
• Malignancy: เพิ่มความเสี่ยงต่อ leukemia, skin cancer, CA cervix โดยเฉพาะคนที่ได้ CYC > 2-3 ปี
• Bladder toxicity: hemorrhagic cystitis, CA bladder
• SIADH
• อื่นๆ ได้แก่ nausea, hair loss (diffuse thinning), pulmonary fibrosis (rare), hepatotoxicity (rare), anaphylaxis (rare)

 

Mycophenolate

• มี 2 ชนิด คือ mycophenolate mofetil (MMF) และ enteric coated mycophenolate sodium (EC-MPS) ห้ามให้ใน pregnancy, lactation, และ active systemic infection
• ผลข้างเคียง ได้แก่ GI symptoms (พบบ่อยสุด คือ persistent diarrhea), dose-related bone marrow suppression, infection (HZV, CMV, opportunistic infection), progressive multifocal leukoencephalopathy, malignancy (lymphoma)

 

Azathioprine

• ผลข้างเคียงที่พบบ่อยได้แก่ GI intolerance (N/V, anorexia), bone marrow suppression, infection (bacteria [เมือมี leukopenia], HZV)

 

Cyclosporin, tacrolimus

• ผลข้างเคียงที่พบบ่อยได้แก่ nephrotoxicity, hypertension (เกิดใน 2-3 สัปดาห์แรก), และที่รุนแรง ได้แก่ neurotoxicity, metabolic abnormality (hyperglycemia, hyperlipedemia, hyperuricemia, hyperkalemia, hypomagnesemia), infection (bacteria,  virus [CMV], fungus), malignancy (SCC, lymphoproliferative disorder)

 

 

Biologic DMARDs

ยาที่ใช้ใน rheumatic disease ได้แก่ TNF inhibition, IL-1 inhibition, IL-6 inhibition, IL-17 inhibition, IL-12/23 inhibition, costimulation blockage, B-cell depletion and inhibition, interferon type 1 inhibition

• IL-1 inhibitor ได้แก่ anakinra (IL-1 ra), canakinumab (anti-IL-1 beta), rilonacept (IL-1 “trap” fusion molecule) ผลข้างเคียงที่พบบ่อย คือ injection site reaction และที่พบน้อย เช่น hepatitis; ไม่ต้องหยุดยาถ้ามี infection
• IL-6 inhibitor ได้แก่ tocilizumab, sarilumab, satralizumab (IL-6R), siltuximab (anti-IL-6 monoclonal Ab); ผลข้างเคียงที่พบบ่อย คือ URI, headache, gastritis, rash, arthralgia, extremity pain, fatigue, nausea, และที่รุนแรง คือ infection, GI perforation; ตรวจ lab พบ neutropenia, thrombocytopenia, dyslipidemia, elevated liver enzyme; ยาจะกด fever และ acute phase reactant (CRP, ferritin); ไม่ควรให้ live-attenuated vaccine
• TNF inhibitor ได้แก่ infliximab, adalimumab, etarnercept พบผลข้างเคียงได้หลายชนิด ได้แก่ injection site reaction, infusion reaction, neutropenia, infection, demyelinating disease (multiple sclerosis), heart failure, pulmonary disease, hepatotoxicity, cutaneous reaction (psoriasis), malignancy, induction of autoimmunity
• Infliximab infusion reaction แบ่งเป็น acute reaction (ภายใน 24 ชม.) มาด้วย anaphylaxis และ delayed (1-14 วัน) เป็น serum sickness

 

Janus kinase inhibition

• จัดเป็น targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs) ได้แก่ tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib, peticitnib
• ควรหยุดยาถ้ามี active infection และไม่ควรให้ live-attenuated vaccine
• ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ได้แก่ URI, nausea, headache, diarrhea; และที่รุนแรง ได้แก่ herpes zoster, VTE, MI, CA lung, lymphoma, GI perforation (rare); ตรวจ lab พบ neutropenia, thrombocytopenia, dyslipidemia, elevated liver enzyme

 

Antimalarial

• Hydroxychloroquine 5 mg/kg/d (max 400 mg/d) ผลข้างเคียงรุนแรงน้อย อาจมี vision-threatening toxic retinopathy แนะนำให้ตรวจตาเป็น baseline (macula) ภายใน 1 ปี และอย่างน้อยปีละครั้ง

 

 

Glucocorticoid

• ทำให้เกิด neutrophilic leukocytosis, mild elevated monocyte, mild reduction in lymphocyte, dramatic reduction in eosinophil
• ทำให้ความสามารถในการเคลื่อนที่ของ leukocyte ออกจากเส้นเลือดเพื่อให้สู่ตำแหน่ง infection แย่ลง ทำให้ inflammatory response น้อยลง
• Prednisolone แบ่งเป็น low-moderate dose (< 1 mg/kg ในเด็ก หรือ < 40 mg ในผู้ใหญ่) และ high dose (> 1 mg/kg ในเด็ก หรือ > 40 mg ในผู้ใหญ่) ซึ่งใน high dose จะยับยั้ง phagocyte function ของ neutrophil และกระตุ้นให้เกิด T cell apoptosis เพิ่มความเสี่ยงต่อ infection (viral, bacterial, fungal) แต่ opportunistic infection พบได้ไม่บ่อย ส่วนใหญ่จะได้ immunosuppressive agents ร่วมด้วย
• แนะนำให้หลีกเลี่ยง live-attenuated vaccine ในรายที่ได้ high-dose glucocorticoid และยังพบว่า vaccine response ได้ไม่เพียงพอ
• ผลข้างเคียงที่พบ ได้แก่ dermato (skin thinning, ecchymoses, cushingoid appearance, weight gain), opthalmo (cataracts, IIOP, exophthalmos), cardio (fluid retention, HT, premature atherosclerosis, AF, VTE), GI (gastritis), bone (osteoporosis, osteonecrosis, proximal muscle weakness), neuro (mood disorder, psychosis, memory impairment), metabolic (hyperglycemia, HPA axis suppression), immune (infection), hemato (neutrophilia)
• Glucocorticoid withdrawal การหยุดยาทันทีทำให้เกิด adrenal insufficiency ในรายที่ให้ยามาไม่เกิน 3 สัปดาห์ สามารถหยุดได้ทันที แต่ในรายที่ได้ยามานาน มี cushingoid appearance, หรือได้ยา dose ตอนเย็น แนะนำให้ค่อยๆลดยาลง ลด 5-10% ทุก 1-4 สัปดาห์

Vasculitis

Vasculitis

คือ มี inflammatory leukocyte ที่ผนังหลอดเลือด ทำให้เกิด bleeding และ ischemia แบ่งชนิดของ vasculitis ตามขนาดของหลอดเลือดที่มีการอักเสบ ได้แก่

• Large-vessel vasculitis ได้แก่ Takayasu arteritis (TAK), giant cell arteritis (GCA)
• Medium-vessel vasculitis ได้แก่ polyarteritis nodosa, Kawasaki disease
• Small-vessel vasculitis ได้แก่ microscopic polyangiitis, granulomatosis with polyangiitis (GPA), eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA; Churg-Strauss), anti-glomerular basement membrane (GBM) disease, cryoglobulinemic vasculitis, immunoglobulin A (IgA) vasculitis (Henoch-Schönlein purpura [HSP]), hypocomplementemic urticarial vasculitis (anti-C1q-vasculitis)
• Variable-vessel vasculitis ได้แก่ Behçet syndrome, Cogan syndrome
• Single-organ vasculitis ได้แก่ primary central nervous system vasculitis (CNSV)
• Vasculitis associated with systemic disease ได้แก่ systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, relapsing polychondritis
• Vasculitis associated with probable etiology ได้แก่ hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis, hepatitis B virus-associated polyarteritis nodosa, hydralazine-associated antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis

 

สงสัย vasculitis ในรายที่มาด้วย constitutional symptoms ร่วมกับมี organ dysfunction โดยแต่ละชนิดของ vasculitis ขึ้นกับรูปแบบของโรค ภาวะที่มาด้วยอาการคล้าย vasculitis โดยเฉพาะ systemic rheumatic diseases (SLE, atherosclerotic disease, drug reactions, vaso-occlusive processes) แต่สิ่งสำคัญคือต้องแยก infection และ malignancy ออก

 

Vasculitis หลายชนิด (HSP, ANCA-associated vasculitis, PAN, Behçet syndrome) มาด้วยอาการของ GI ischemia ให้สงสัยในคนที่ไม่มี risk ต่อ atherosclerosis โดยเฉพาะถ้ามี constitutional symptoms + organ dysfunction

 

 

Takayasu arteritis

• ส่วนใหญ่พบในผู้หญิง (80-90%) อายุ 10-40 ปี พบมากใน Asia มีการอักเสบของ aorta + branch ทำให้เกิด occlusion หรือ dilatation มักเริ่มจาก left middle/proximal subclavian artery แล้วค่อยไป common carotid, vertebral, brachiocephalic, และ aorta
• อาการมักค่อยเป็นค่อยไป มาด้วย limb claudication, cyanosis, lightheadedness, หรือ constitutional symptoms
• สงสัยในรายที่มี constitutional symptoms, HT, absent pulse, หรือ arterial bruits และการเพิ่มขึ้นของ ESR/CRP จะช่วยสนับสนุนการมี systemic inflammation

การวินิจฉัยอาศัย imaging แนะนำทำ MRA head/neck/chest/abdomen พบ smoothly tapered luminal narrowing / occlusion

การรักษา

• Systemic glucocorticoid (มักให้ DMARD ร่วมด้วย) + endovascular intervention ใน active TAK ให้ high-dose glucocorticoid (prednisolone 1 mg/kg max 80 mg 2-4 สัปดาห์ ค่อยๆลดให้ได้ 20 mg/d ภายใน 3 เดือน) + glucocorticoid-sparing agents (MTX, azathioprine)
• กรณีที่มี life-threatening disease (coronary arteritis, critical stenosis ของ carotid หรือ vertebral arteries) อาจต้องให้ pulse methylprednisolone 500-1000 mg x 1-3 วัน แล้วค่อยให้ prednisolone

 

 

Giant cell arteritis

• พบในคนอายุ > 50 ปี พบมากขึ้นตามอายุ มีการอักเสบของ cranial branch ของ aorta
• อาการมักค่อยเป็นค่อยไป มี constitutional symptoms, headache, jaw claudication (temporal artery), ocular symptoms (transient monocular visual loss (TMVL, amaurosis fugax), anterior ischemic optic neuropathy (AION)) และอาการของ polymyalgia rheumatica (พบร่วมกันบ่อย)
• สงสัยในคนที่อายุ > 50 ปี มาด้วย new headache, visual loss, jaw claudication, constitutional symptoms, vascular abnormalities (limb claudication, asymmetric BP, abnormal radial pulse, bruits, temporal artery tenderness/nodule/decrease pulse) ร่วมกับมี elevated ESR/CRP

w/u: temporal artery biopsy หรือ temporal artery color Doppler

การรักษา

• กรณีที่เสี่ยงต่อ visual loss ให้ pulse methylprednisolone 500-1000 mg x 1-3 วัน แล้วค่อยให้ prednisolone ต่อ
• ถ้าไม่มี visual loss ให้ prednisolone 40-60 mg/d และพิจารณาให้ tocilizumab เสริม แล้วค่อยลดขนาด prednisolone หลังเริ่มรักษา 1-2 สัปดาห์
• Relapse มักเกิดขึ้นหลังจากลดขนาด prednisolone < 20 mg/d มาด้วย headache + polymyalgia rheumatica ให้เพิ่มขนาด prednisolone
• ป้องกันภาวะแทรกซ้อนจากการรักษา ได้แก่ PCP (พบได้ในรายที่ใช้ prednisolone > 16 mg/d x 8 สัปดาห์), osteoporosis (BMD, calcium + vitamin D), age-appropriate vaccine, screen for latent tuberculosis

 

 

Polyarteritis nodosa

• เริ่มพบมากตั้งแต่วัยกลางคน เพิ่มตามอายุ (สูงสุดที่อายุ 60+ ปี) อาจสัมพันธ์กับ hepatitis B, C infection, hairy cell leukemia มีการอักเสบของ medium-size muscular artery
• มาด้วย systemic symptoms (ไข้ อ่อนเพลีย น้ำหนักลด) และลักษณะของ multisystem involvement เรียงตามความชุก ได้แก่ neuropathy (mononeuritis multiplex, polyneuropathy), arthralgia/myalgia, cutaneous (livedo reticularis, purpura, ulcer), renal (elevated Cr, hematuria, glomerulonephritis), GI (abdominal pain, rectal bleeding), HT (new onset), และอื่นๆ

การวินิจฉัย ยืนยันโดยการทำ biopsy หรืออาจทำ angiography อาจพบ microaneurysm ที่ renal, hepatic, mesenteric ได้

การรักษา

• ตรวจหา viral hepatitis และหยุดยา minocycline (สัมพันธ์กับ PAN) ถ้ามี hepatitis ให้ยา antiviral โดยยังไม่ให้ immunosuppressive medication (ยกเว้นในรายที่ severe PAN, หรือไม่ดีขึ้นหลังให้ antiviral)
• Nonsevere PAN ให้ prednisolone 1 mg/kg/d (max 60-80 mg/d) x 2-4 สัปดาห์ จนอาการดีขึ้น ค่อยลดยาลงใน 6-8 เดือน และให้ร่วมกับ azathioprine, MTX, หรือ mycophenolate 24 เดือน
• Severe PAN (ulcerative/gangrenous lesion ของ extremities, AKI, polyneuropathy, CNS involvement, mesenteric arteritis, MI) ให้ methylprednisolone 7-15 mg/kg (max 500-1000 mg) IV OD x 3 วัน + cyclophosphamide 15 mg/kg IV weeks 0, 2, 4 then q 3-week x > 4 เดือน แล้วให้ prednisolone + azathioprine หรือ MTX ต่อรวม 18 เดือน
• ให้ PCP prophylaxis

 

 

Cryoglobulinemic vasculitis

คือ มี small-medium vessel vasculitis เกิดจาก cryoglobulin-containing immune complex ซึ่ง cryoglobulin เป็น immunoglobulin (Igs) ใน serum ที่ตกตะกอนเมื่ออุณหภูมิ < 37^oC และละลายอีกครั้งเมื่ออุ่นขึ้น แบ่งเป็น

• Type I พบใน protein-secreting monoclonal gammopathy (monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), B-cell lineage malignancy (MM, Waldenstrom macroglobulinemia, CLL))
• Type II สัมพันธ์กับ viral infection (โดยเฉพาะ HCV) และอาจพบใน autoimmune disease (SLE, Sjogren disease), lymphoproliferative disorder, HBV, HIV
• Type III สัมพันธ์กับ autoimmune disorders, infection (โดยเฉพาะ HCV)

อาการ

• Type I cryoglobulinemia มาด้วยอาการของ vascular occlusion จาก cryoprecipitate (digital ischemia, livedo reticularis, skin necrosis, purpura) เมื่ออุณหภูมิต่ำ และอาจพบ hyperviscosity symptoms ได้
• Mixed cryoglobulinemia (type II/III) มีอาการ “Meltzer’s triad” คือ purpura, arthralgia, weakness ไม่สัมพันธ์กับอุณหภูมิภายนอก

การวินิจฉัย สงสัยในรายที่มาด้วย arthralgia, purpura, skin ulcers, glomerulonephritis, peripheral neuropathy ร่วมกับมีปัจจัยเสี่ยง เช่น clonal hematologic disease, viral infection, CNT disease ร่วมกับมี cryoglobulin (cryocrit) + low C4 complement

Lab: cryoglobulins, chemistries, UA, complement (C4 level), RF, viral serology (HCV, HBV, HIV), ESR/CRP, ANA, ANCA

การรักษา

• รักษาโรคที่เป็นสาเหตุ ร่วมกับการให้ immunosuppressive therapy ใน moderate-severe mixed cryoglobulinemia syndrome แนะนำ high-dose systemic glucocorticoid + rituximab
• Plasmapheresis ใน life-threatening disease, cryoglobulinemia-associated hyperviscosity syndrome, severe refractory skin ulcers, cryocrit > 10%

 

 

 

Henoch-Schönlein purpura

• หรือ immunoglobulin A vasculitis (IgAV) พบในเด็กอายุ 3-15 ปี (peak 4-6 ปี) มี tetrad (ผื่น ข้อ ท้อง ไต) คือ palpebral purpura (without thrombocytopenia, coagulopathy), arthritis/arthralgia, abdominal pain, kidney disease
• Kidney involvement (IgAV nephritis) เกิดขึ้นหลังจากมี systemic symptoms ภายใน 1 เดือน มาด้วย glomerular (dysmorphic) hematuria +/- RBC cast, mild-moderate proteinuria, ส่วนน้อยมี nephrotic-range proteinuria, elevated Cr, HT

การวินิจฉัย จากอาการและอาการแสดง อาจทำ biopsy (skin, kidney) ในรายที่ไม่ชัดเจน

Lab: UA ทำทุกราย ถ้าผิดปกติ มี HT หรือในผู้ใหญ่ให้ตรวจ Cr

การรักษา

• รักษาตามอาการ ถ้ามี arthralgia หรือ abdominal pain ให้ NSAID แนะนำ naproxen 10-20 mg/kg/d BID อาจให้ dose สูงช่วง 2-3 วันแรก (max 1500 mg/d) ต้องให้ hydration ให้เพียงพอ ถ้าให้นาน > 1 สัปดาห์ ไม่ควรให้ขนาดเกิน 1000 mg/d
• Severe, refractory abdominal pain ที่ไม่ตอบสนองต่อ NSAID ให้ prednisolone 1-2 mg/kg/d (max 60-80 mg/d) หรือ methylprednisolone 0.8-1.6 mg/kg/d (max 64 mg/d) ค่อยๆลดขนาดช้าๆ (< 25% ต่อสัปดาห์)
• IgAV nephritis ในเด็กถ้าเป็นไม่มาก (proteinuria < 1 g/d, normal Cr) ให้ติดตาม urine protein q 1 wk x 4 wk then q 2 wk x 2 mo ถ้า proteinuria > 1 g ให้ทำ kidney biopsy เพื่อประเมินความรุนแรง ถ้ารุนแรงให้ immunosuppressive + glucocorticoid
• IgAV ในผู้ใหญ่ ถ้า proteinuria > 0.5 g/d ให้ ACEI/ARB; ถ้า proteinuria > 1 g/d หรือ elevated Cr (มากกว่าที่ขึ้นตามปกติหลังให้ ACEI/ARB) ให้ทำ kidney biopsy เพื่อประเมินความรุนแรง ถ้ารุนแรงให้ immunosuppressive + glucocorticoid

 

 

 

Behcet syndrome

สามารถทำให้เกิดการอักเสบของหลอดเลือดทุกขนาดทั้ง artery และ vein พบมากตามเส้นทางสายไหม โดยเฉพาะที่ตุรกี มาด้วย recurrent painful mucocutaneous ulcer (oral, genital aphthae)

อาการอื่น ได้แก่ ocular (เช่น uveitis), vascular disease (เช่น pulmonary artery aneurysm), CNS (เช่น focal parenchymal lesion), skin (เช่น acne, folliculitis, erythema nodosum, pathergy), arthritis

การวินิจฉัย คือ มี oral aphthae > 3 ครั้ง/ปี + 2 ข้อ (recurrent genital aphthae, eye lesion, skin lesions, positive pathergy test)

การรักษา

• Oral/genital aphthae เริ่มด้วย topical corticosteroid +/- topical anesthetic ในการป้องกันให้ colchicine 1.2-1.8 mg/d แบ่งให้ BID-TID หรือ apremilast ถ้าไม่ดีขึ้น (12 สัปดาห์) ให้ prednisolone 15 mg/d
• Arthritis ให้ colchicine 1.2-1.8 mg/d + NSAID (symptomatic)
• Ocular disease: anterior uveitis ให้ topical corticosteroid + (scopolamine หรือ cyclopentolate drop); posterior uveitis ให้ prednisolone 1 mg/kg/d (max 80 mg/d) + azathiopine

 

 

 

Cogan syndrome

• ลักษณะเด่น คือมี interstitial keratitis (IK) และ vestibuloauditory dysfunction นอกจากนี้อาจมีอาการซ้อนกับ vasculitis อื่นๆ
• อาการ IK จะมาด้วย ตาแดง ตามัว สู้แสงไม่ได้ ตรวจ slit-lamp พบ patchy, deep, granular corneal infiltration นอกจากนี้ยังอาจพบ iridocyclitis, conjunctivitis, episcleritis, anterior/posterior scleritis, retinal vasculitis
• อาการ inner ear มาด้วย Meniere-like คือ vertigo, ataxia, N/V, tinnitus, hearing loss และอาจมี oscillopsia, caloric test ไม่มี vestibular function

การรักษา

• Anterior ocular disease ให้ topical agents ส่วน posterior ocular, inner ear, หรือ systemic vasculitis ให้ glucocorticoid
• Vestibular dysfunction ให้ antihistamine (meclizine) หรือ BZD ร่วมกับ bedrest

 

Cutaneous small vessel vasculitis

สาเหตุเกิดจาก ยา (เช่น penicillins, cephalosporins, sulfonamides (รวมถึง loop, thiazide diuretics), phenytoin, allopurinol), infection (HIV, HBV, HCV, chronic bacteremia (IE, infected shunt))

การวินิจฉัย คือ มี palpable purpura (0.3-1 cm) หรือ petechiae (< 3 mm) ร่วมกับสาเหตุ และตรวจไม่พบ organ-threatening systemic vasculitis อื่น

การรักษา รักษาตามอาการ

 

 

Serum-sickness (ดูเรื่อง drug hypersensitivity)

 

 

Urticarial vasculitis

• หรือ hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome (HUVS) คือ มี urticaria > 6 เดือน ร่วมกับมี hypocomplementemia และมี systemic finding
• Urticaria จะปวด กดเจ็บ แสบร้อน หรือคัน (ต่างจากปกติที่คันอย่างเดียว) อยู่นาน 24-72 ชม. (ปกติ 8-24 ชม.) และเมื่อหายจะเป็น purpura หรือ hyperpigmentation (ปกติจะหายไม่ทิ้งร่องรอยไว้)

การวินิจฉัย ทำ skin biopsy พบ leukocytoclastic vasculitis

การรักษา

• ให้ antihistamine ถ้ามีอาการคันเด่น หรือให้ NSAID ถ้ามี arthralgia, arthritis ถ้าไม่ดีขึ้นให้ glucocorticoid + dapsone (ต้องไม่มี organ- หรือ life-threatening disease)

 

 

 

Polymyalgia rheumatica

พบในคนอายุ > 50 ปี (เฉลี่ย > 70 ปี) มีอาการ morning stiffness ของ คอ ไหล่ (abduction) สะโพก สัมพันธ์กับ temporal arteritis

Lab: elevated ESR/CRP

การวินิจฉัย อายุ > 50 ปี + (bilateral aching + morning stiffness > 45 นาที x > 2 สัปดาห์ ของ 2/3 (neck/torso, shoulder, hip) + elevated ESR/CRP + ตอบสนองต่อ prednisolone 15-25 mg/d

การรักษา

• Prednisolone 15 mg/d ถ้าไม่ดีขึ้น 1 สัปดาห์ เพิ่มเป็น 20 mg/d (อาจแบ่งให้) ให้ 2-4 สัปดาห์ แล้วค่อยๆลดทุก 2-4 สัปดาห์ (2.5 mg, 1 mg/mo เมื่อถึง 10 mg) มักให้ยานาน 1-2 ปี

 

 

Rheumatoid vasculitis

พบในคนที่เป็น RA มานาน มี high-level ของ anti-CCP, RF, erosive joint disease, และมักมี rheumatoid nodules

อาการ 90% มี skin lesions (nailfold infraction, ulcer, digital necrosis); 40% มี peripheral neuropathy (mononeuritis multiplex, symmetrical polyneuropathy); อาจพบ ocular (necrotizing scleritis, peripheral ulcerative keratitis)

การรักษา

• Nailfold infraction ให้ bandaging, topical analgesic ถ้าไม่ดีขึ้นในหลายวันให้ topical 0.05% clobetasol hs/BID ได้นานถึง 14 วัน
• Leg ulcer รักษาเหมือน venous stasis (wound care, ATB) ถ้าไม่ดีขึ้นให้ prednisolone 0.5-1 mg/kg (ถ้า ulcer > 1 cm ให้ prednisolone 1 mg/kg หรือถ้า multiple ulcer ที่เป็นมากขึ้นให้ IV pulse methylprednisolone x 3 d then PO prednisolone 1 wk)

ANCA associated disease

ANCA associated disease

การตรวจ antineutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA) assays มีการตรวจแบบ enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) ตรวจหา antigen คือ proteinase 3 (PR3) และ myeloperoxidase (MPO) ซึ่ง PR3-ANCA และ MPO-ANCA มีความจำเพาะและ PPV สูงกว่าการตรวจแบบ immunofluorescence assay (cytoplasmic ANCA [C-ANCA] and perinuclear ANCA [P-ANCA]

โรคที่สัมพันธ์กับ ANCA ได้แก่

• Granulomatosis with polyangiitis (GPA): 90% ANCA positive, 80% เป็น PR3-ANCA
• Microscopic polyangiitis (MPA): 90% ANCA positive, ส่วนใหญ่เป็น MPO-ANCA
• Renal-limited vasculitis: ส่วนใหญ่ ANCA positive, 75-80% เป็น MPO-ANCA
• Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA, Churg-Strauss): 40-60% ANCA positive, พบทั้ง PR3 และ MPO-ANCA
• Anti-glomerular basement membrane (GBM) autoantibody disease: 10-50% ANCA positive, MPO > PR3; นอกจากนี้ยังพบร่วมกับ membranous nephropathy, lupus nephritis, IgA nephropathy, bacterial infection-related glomerulonephritis (ส่วนใหญ่เป็น post-streptococcal และ Staphylococcus associated)
• Drug-induced ANCA-associated vasculitis (ได้แก่ hydralazine, PTU, methimazole, carbimazole, minocycline) ส่วนใหญ่เป็น MPO-ANCA
• อื่นๆ ที่อาจตรวจพบ ANCA เช่น interstitial nephritis, nonvasculitic systemic rheumatic diseases, autoimmune gastrointestinal disorders (เช่น ulcerative colitis), cystic fibrosis, และ infections

 

 

Granulomatosis with polyangiitis และ Microscopic polyangiitis

ส่วนใหญ่พบในคนสูงอายุ มี necrotizing vasculitis ของ small-sized arteries สงสัยในรายที่มี constitutional symptoms และอาการของ glomerulonephritis หรือ respiratory tract involvement  โดยเฉพาะเมื่อตรวจพบ ANCA

อาการ constitutional symptoms (ไข้ อ่อนเพลีย เบื่ออาหาร ปวดกล้ามเนื้อ ปวดข้อ) อาจนำมาก่อนหลายสัปดาห์-หลายเดือน

• ENT: nasal crusting, sinusitis, otitis media, otorrhea, rhinorrhea, persistent rhinorrhea, purulent/bloody nasal discharge, oral / nasal ulcers, polychondritis, conductive / sensorineural hearing loss
• Tracheal / pulmonary: hoarseness, cough, dyspnea, stridor, wheezing, hemoptysis, pleuritic pain; CXR อาจเห็น nodules, patchy / diffuse opacities, fleeting pulmonary infiltrates, hilar adenopathy
• Kidney: rapidly progressive glomerulonephritis
• Cutaneous: purpura ที่ lower extremities อาจร่วมกับ focal necrosis และ ulceration; urticaria, livedo reticularis, nodules
• Ophthalmic: conjunctivitis, corneal ulceration, episcleritis/scleritis, optic neuropathy, retinal vasculitis, uveitis, retro-orbital pseudotumor, nasolacrimal duct obstruction
• Neurologic: multiple mononeuropathy (mononeuritis multiplex), sensory neuropathy, cranial nerve abnormalities, CNS mass lesions, external ophthalmoplegia, sensorineural hearing loss

วินิจฉัย ยืนยันโดยการทำ biopsy (kidney, skin, lung)

DDx แยกจากโรคกลุ่มเดียวกัน ได้แก่ EGPA, PAN, anti-GBM Ab disease, drug-induced ANCA-associated vasculitis, infection, และ malignancy

การรักษา

• Organ/life-threatening feature (active glomerulonephritis, pulmonary hemorrhage, cerebral vasculitis, progressive peripheral/cranial neuropathy, orbital pseudotumor, GIB, pericarditis, myocarditis) ให้ induction therapy ด้วย glucocorticoid + (rituximab หรือ cyclophosphamide) หรือพิจารณาทำ plasma exchange
• Non organ threatening disease ให้ glucocorticoid + MTX
• Self-monitoring ให้ตรวจ urine dipstick ทุก 1-2 เดือน

 

 

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis

อาการที่พบบ่อย ได้แก่ asthma พบ > 95%, ENT (serous otitis media, allergic rhinitis, nasal obstruction, recurrent sinusitis, nasal polyposis) พบ 70-85%, peripheral neuropathy (mononeuritis multiplex) พบได้ถึง 75%, CNS (SAH, ICH, cerebral infraction, CN palsies, loss of VA); นอกจากนี้ 2/3 จะพบ skin finding ได้ (palpebral purpura, SC nodules, MP rash); Cardiac (HF, cardiac rhythm abnormality) เป็นสาเหตุการเสียชีวิต 50%

w/u: eosinophilia (มักสูงถึง 5000-9000 microL), ANCA (30-60% ส่วนใหญ่เป็น MPO-ANCA); CT chest (patchy, ground glass, nodule), BAL (eosinophil > 30%)

การวินิจฉัย คือมี asthma + rhinosinusitis + eosinophilia (> 1500 cells/micoL) แต่ควรยืนยันโดย biopsy

DDx aspirin-exacerbated respiratory disease, eosinophilic pneumonia, allergic bronchopulmonary aspigillosis, hypereosinophilic syndrome, granulomatosis with polyangiitis, microscopic polyangiitis

การรักษา

• Organ/life-threatening feature (ดูด้านบน) ให้ induction therapy ด้วย glucocorticoid + (rituximab หรือ cyclophosphamide) หรือพิจารณาทำ plasma exchange
• Non organ threatening disease ให้ prednisolone 0.5-1 mg/kg/d (max 80 mg/d) + mepolizumab

Spondyloarthritis

Spondyloarthritis (SpA)

โรคในกลุ่มนี้ ได้แก่ ankylosing spondylitis (AS), nonradiographic axial SpA, peripheral SpA, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease-related arthritis, SpA in children

กลไกการเกิด เริ่มจาก gut commensal dysbiosis ร่วมกับ genetic risk factor (HLA-B27) ทำให้เกิดการกระตุ้น innate lymphoid cell สร้าง IL-17 และ IL-22 ถ้าเดินทางไป bone marrow จะเกิด axial SpA แต่ถ้าเดินทางไป peripheral joint จะเกิด peripheral arthritis ซึ่งสัมพันธ์กับ mediators หลายชนิด ได้แก่ cyclooxygenases (COX), tumor necrosis factor (TNF) alpha, interleukin (IL) 17

การวินิจฉัย

Axial SpA

• อายุ < 45 ปี + chronic back pain > 3 เดือน +
• Sacroiliitis จาก film หรือ MRI + 1 / 10 ข้อ
• HLA-B27 + 2 / 10 ข้อ
• ลักษณะ 10 อย่าง ได้แก่ inflammatory back pain (อายุ < 40 ปี, ค่อยเป็นค่อยไป, ออกกำลังแล้วดีขึ้น, ไม่ดีขึ้นเมื่อพัก, ปวดตอนกลางคืน), arthritis, heel enthesitis, dactylitis, uveitis, psoriasis, IBD, FHx,  response to NSAIDs, elevated ESR/CRP

Peripheral SpA

• ไม่มี chronic inflammatory back pain + (arthritis หรือ enthesitis หรือ dactylitis) +
• 1 ข้อ จาก uveitis, psoriasis, IBD (Crohn, UC), preceding infection (urethritis/cervicitis ภายใน 1 เดือนก่อนเกิดอาการ), HLA-B27, sacroiliitis จาก imaging +
• 2 ข้อ จาก arthritis, enthesitis, dactylitis, inflammatory back pain, FHx (AS, acute uveitis)

 

 

Axial spondyloarthritis (axSpA)

• ประกอบด้วย ankylosing spondylitis (AS) และ nonradiographic axSpA
• พบประมาณ 1% ของประชากรทั่วไป แต่พบได้ 5-6% ของคนที่มี HLA-B27-positive
• มาด้วย chronic inflammatory back pain คือพบในคนอายุ < 40 ปี เริ่มปวดแบบค่อยเป็นค่อยไป ฝืดตึงตอนเช้า บริหารร่างกายแล้วดีขึ้น ปวดตอนกลางคืน อาจมี peripheral arthritis, enthesitis, และ dactylitis ร่วมด้วย
• อาการนอกข้อ ได้แก่ anterior uveitis, psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD), และเสี่ยงต่อ vertebral fracture เนื่องจาก spinal rigidity และ low BMD

Lab: HLA-B27, ESR, CRP

Imaging:

• SI joint จะพบ sacroiliitis เริ่มจาก joint-space narrowing, sclerosis, erosive change, bony ankylosis
• Spine จะพบเริ่มจาก squaring of the vertebral bodies, syndesmophytes, ankylosis of the facet joints, bamboo spine

การวินิจฉัย

• ในรายที่ประวัติสงสัย คือมี chronic back pain > 3 เดือน และเริ่มเป็นเมื่ออายุ < 45 ปี ให้ทำ film pelvis แล้วพบว่ามี sacroiliitis หรือมี 4 / 11 ข้อ หรือมี 2-3 / 11 + (HLA-B27 หรือ sacroiliitis จาก MRI) หรือ (HLA-B27 + MRI)
• ลักษณะ 11 อย่าง ได้แก่ inflammatory back pain, heel enthesitis, dactylitis, uveitis, FHx, IBD, alternating buttock pain, psoriasis, asymmetric arthritis, response to NSAIDs, elevated ESR/CRP

การรักษา

• ให้ความรู้ หยุดบุหรี่ คัดกรองภาวะซึมเศร้า สอนทำ physical therapy ที่บ้าน
• Pharmacotherapy เริ่มจาก NSAID มักต้องให้ในขนาดสูงสุด (ibuprofen up to 800 mg PO TID) ประเมินหลังกินยา > 2-4 สัปดาห์ ถ้าไม่ตอบสนองให้ลองเปลี่ยนชนิด NSAID ถ้าไม่ดีขึ้นให้ TNF inhibitor (ยาอื่น ได้แก่ IL-17 inhibitors, JAK inhibitors) และพิจารณาลดยาลงเมื่อ low disease activity > 6 เดือน
• Surgery ได้แก่ total hip replacement, cervical fusion (atlantoaxial subluxation)

 

 

Peripheral SpA

การรักษา

• Arthritis ให้ NSAID, arthrocentesis +/- intraarticular glucocorticoid injection ในรายที่ไม่ดีขึ้นให้ low-moderate dose glucocorticoid (prednisolone 10-20 mg/d) ถ้าไม่ดีขึ้นให้ nonbiologic DMARD (SSZ 2-3 g/d, MTX up to 25 mg weekly, หรือ leflunomide (LEF) 20 mg/d) ถ้ายังไม่ดีขึ้นหลังจากลองเปลี่ยน nonbiologic DAMRD ให้ใช้ biologic DMARD (TNF inhibitor [เช่น adalimumab, golimumab, certolizumab, etanercept, infliximab] หรือ IL 17 inhibitor (secukinumab, ixekizumab) หรือ Janus kinase [tofacitinib, upadacitinib])
• Enthesitis (Achilles tendinopathy, plantar fasciitis) ให้ NSAID, peritendinous glucocorticoid injection (plantar fasciitis) ถ้าไม่ดีขึ้นให้ biologic DMARD (TNF inhibitor, IL-17 inhibitor, JAK inhibitor)
• Dactylitis ให้ NSAID ถ้าไม่ดีขึ้นให้ biologic DMARD (TNF inhibitor, IL-17 inhibitor)

 

Psoriatic arthritis (PsA)

• ผู้ป่วย psoriasis สามารถพบ PsA ได้ 30% โดยจะมี nail lesion (nail pits, onycholysis) ร่วมด้วย 80-90%
• Arthritis มีได้หลากหลายทั้ง symmetrical polyarthritis, asymmetric oligoarthritic, DIP arthritis, arthritis mutilans (destructive arthritis), spondylarthritis, และยังพบ enthesitis, dactylitis ได้

Imaging: มีรูปแบบที่ไม่พบใน inflammatory arthritis อื่น เช่น erosive changes, new bone formation, pencil-in-cup of DIP

การรักษา

• Nonpharmacologic Tx มีความสำคัญ ได้แก่ physical therapy, occupational therapy, exercise, orthosis, weight reduction, anxiety/depression, CVD risk factor Mx
• Pharmacotherapy ในรายที่มีอาการไม่มาก (< 4 joint, no joint damage, mild discomfort) ให้ NSAID หรือ apremilast ในรายที่มี comorbidity หลายอย่าง
• Peripheral arthritis ที่ใช้ NSAID แล้วไม่ดีขึ้น ไม่มี erosion และไม่มี axial symptoms ให้ DAMRD (MTX 15-20 mg weekly); ถ้ามี erosion ให้ TNF inhibitor
• Axial disease ถ้ามีอาการน้อยให้ NSAID ถ้าไม่ดีขึ้นให้ TNF inhibitor

 

 

Inflammatory bowel disease & arthritis

• ผู้ป่วย IBD (ulcerative colitis, regional enteritis [Crohn’s disease]) ส่วนหนึ่งจะที arthritis ร่วมด้วย (peripheral arthritis, spondylitis, sacroiliitis) และบางครั้งพบ enthesitis, dactylitis
• Arthritis แบ่งเป็น type I (acute, remitting, pauciarticular esp. knee) และ type II (chronic/frequent relapse, polyarticular esp. MCP)

DDx: septic arthritis (IBD เสี่ยงต่อ bacteremia), hypertrophic osteoarthropathy, osteonecrosis, erythema nodosum

Imagine: film pelvis (sacroiliitis), peripheral joint (soft tissue swelling, juxta-articular osteoporosis, mild periostitis, effusion, no erosion/destruction)

การรักษา

• รักษา IBD จะช่วยคุมอาการ peripheral arthritis
• Peripheral arthritis ให้ NSAID (ควรปรึกษา GI ร่วมด้วย เพราะเสี่ยง GI side effect) ถ้าให้ COX-1 ควรให้ PPI ร่วมด้วย ถ้าอาการไม่ดีขึ้นให้ sulfasalazine (SSZ) 500 mg PO BID (เพิ่ม 1000 mg/d ทุก 2 สัปดาห์จนกว่าอาการดีขึ้น max 1000 mg PO TID) หรือ MTX ถ้าไม่ดีขึ้นหลังให้ยา 3 เดือน ให้ TNF inhibitor (-mab)
• Axial symptoms ให้ปรึกษา physical therapist เพื่อสอนทำ back exercise

 

  Reactive arthritis

• คือ มี enteric หรือ GU infection (C. trachomatis, Yersinia, Salmonella, Shigella, Campylobacter, C. difficile, C.  pneumoniae) นำมา 1-4 สัปดาห์ก่อน มีอาการอย่างน้อย 1 อย่าง คือ asymmetric oligoarthritic (มักเป็น lower limbs), enthesitis, dactylitis, inflammatory back pain
• อาการอื่นที่พบ แต่ไม่จำเพาะ ได้แก่ conjunctivitis, anterior uveitis, GU symptoms, oral mucosal ulcer, keratoderma blennorrhagica, circinate balanitis, psoriasis-like nail change

Lab: stool culture (ถ้ามีอาการ), vaginal swab หรือ urine for NAAT for C. trachomatis

การรักษา

• ให้ NSAID ถ้าไม่ดีขึ้นให้ intraarticular glucocorticoid ถ้าไม่ดีขึ้นให้ prednisolone 20 mg/d titrate จนได้ขนาดต่ำที่สุด
• ใน refractory case ที่ไม่ตอบสนองเต็มที่หลังให้ NSAID > 4 สัปดาห์ และต้องใช้ prednisolone 7.5 mg/d > 3-6 เดือน แนะนำให้ DMARD (SSZ 500-1000 mg/d titrate max 3 g/d, MTX up to 25 mg weekly)
• มักจะ remission ภายใน 6-12 เดือน

 

 Undifferentiated early inflammatory arthritis

ผู้ป่วยมักจะมีอาการมานานหลายสัปดาห์-หลายเดือน มี morning stiffness (มักจะ < 30 นาที) มีข้อบวม < 4 ข้อ มักเป็นที่ upper limbs โดยเฉพาะที่มือ CRP/ESR อาจจะปกติหรือเพิ่มไม่มาก

การรักษา

• แนะนำให้ DMARD โดยมีเป้าหมายให้อาการดีขึ้น 50% ใน 3 เดือน ถ้าเป็น upper limbs หรือ RF/ACPA positive ให้ MTX (up to 20-25 mg weekly) แต่ถ้าเป็น lower limbs และ RF/ACPA negative แนะนำให้ SSZ (up to 1.5 g BID)
• NSAID และ systemic/intraarticular glucocorticoid ให้เพื่อคุมอาการระหว่างเริ่มให้ DMARD หรือช่วงปรับยา DMARD